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白血病的细胞免疫治疗

http://www.medicinecn.net/ 加入日期:2006-10-19 15:43:46 

    白血病最有效的治疗方法是骨髓或外周血造血干细胞移植(BMT或PBSCT)。约60%的病人可获得完全缓解。但仍存在复发、移植物抗宿主病及移植相关病死率等并发症,且微量残留白血病病灶(MRD),成为移植后复发的根源。

  1  供者淋巴细胞输注(DLI)

     DLI对早期慢性期白血病的敏感性高,移植后2年内进行DLI反应性好,而进展期白血病移植后复发的病人其再次缓解率低。

  DLI的主要副作用是引起不同程度的GVHD、感染、继发性再障,甚至骨髓衰竭,以GVHD最为常见。为降低GVHD的发生率,人们采用了多种策略进行DLI。①分次逐量输入法(EDR):给予低起始剂量,然后逐次增加剂量,直至完全缓解。②  选择性去除CD8+T细胞亚群,虽可降低GVHD的发生率,但同时也增加了白血病复发的机率。③ 导入自杀基因,当发生严重的GVHD时激活其自杀基因,使介导GVHD的T细胞发生凋亡,达到减轻或控制GVHD的目的。但此方法也有增加复发的风险。④对输注的T淋巴细胞以次致死量的照射或毒素预处理,使其保留抗肿瘤、抗感染及有效的免疫活性,而无GVHD效应。⑤体外去除同种异体反应T细胞,此种方法仅处于设想阶段,需要进一步的研究。

    2  特异性杀伤性T细胞

   理想的过继性细胞免疫治疗的活性细胞的必备条件是:对肿瘤细胞有特异性的选择性杀伤活性,对正常细胞无明显作用,不产生GVHD,无排斥,宿主能耐受,细胞来源丰富,能在体内增殖,无致热原,无致病原。因而寻找特异性杀伤白血病的T细胞为近期的一个研究热点。因白血病细胞表达正常细胞所不具备的多种蛋白和酶(白血病相关抗原和白血病特异性抗原),某些蛋白甚至是导致正常细胞转变成白血病细胞的罪魁祸首。利用白血病细胞的这种特性,人们设想,能否通过诱导特异性识别这些蛋白和酶的杀伤性T细胞,专门杀灭白血病细胞而不损伤正常细胞。白血病细胞相关抗原有融合蛋白、白血病分化抗原、次要组织相容性抗原、癌基因和抑癌基因的突变产物、白血病细胞超表达抗原以及淋巴细胞独特型受体蛋白等,上述抗原均具有诱导特异性CTL的能力。体外诱导CTL的方法很多,最常见的方法是混合淋巴细胞培养(MLTC)。这种模拟体内抗原选择过程的MLTC可以获取与白血病患者体内TCR Vb限制性使用相同的克隆性CTL,且混合培养后的CTL能保持较好的生长力、细胞毒性和白血病细胞清除力。

  3  白血病细胞直接诱导的杀伤性T细胞 

  利用白血病的瘤细胞,经照射后作为免疫原细胞,激活供者淋巴细胞,产生特异性的杀伤性T细胞。在目前尚无特别有效的抗原情况下,不失为产生特异性杀伤性T细胞的一种有效方法。从病人体内分离的白血病细胞,经照射后与供者MNC共育,通过MLR分析不同T细胞的抑制率及特异性,利用祖细胞抑制T淋巴细胞前体细胞(PCILp)选择具有特异性且抑制率高的细胞系体外扩增,再回输给病人。

  4  利用TCRVβ分离特异性杀伤性T细胞 

  利用T细胞抗原受体(TCR) b的可变区(V)具有24亚家族,及其在重排的过程中V-D、 D-J区之间可有不同数量的核苷酸随机插入(N区),形成一个可变化的区域(CDR3)的特点,通过检测不同TCRVb亚家族的CDR3长度和序列,就可以判别不同TCRVb亚家族和克隆性T细胞。据此可以区别正常情况下的多克隆性T细胞和由于特异性抗原(如白血病相关抗原)刺激而产生特异性扩增的单克隆或寡克隆性TCR Vb T细胞,就有可能分离出高度特异性和高杀伤效率的杀伤性T细胞,而不仅仅以CD4或CD8进行分类。在对AML、白血病、肺癌等病人外周血T细胞分析中均发现有Vβ优势利用的寡克隆TCRVβT细胞的存在。

  5  树突状细胞(DC)

  DC被认为是功能最强大的抗原提呈细胞(APC),其促进小鼠T细胞增殖能力是Mф细胞的100倍,活化B细胞的1000倍。DC可通过抗原肽、肿瘤提取物的刺激活化,也可通过转导有效抗原基因或直接与肿瘤细胞融合形成细胞疫苗。

  白血病病人体内DC来自不同的前体细胞,将病人外周血MNC去除T细胞后,与GM-CSF、TNF-α、IL-4等共育,与正常人一样,可形成DC集落,因此可作为产生CD4+和CD8+淋巴细胞的理想APC来源。

 

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